바이러스는 돌연변이가 만들어지기 쉽습니다. 많은 사람을 죽게한 바이러스가 더욱 악독하게 변이 할 수도 있지만 약하게 변이 될 수도 있습니다. 그래서 스페인 독감은 처음에 악독했지만 점점 약하게 변이 되고, 면역을 갖게되는 사람도 늘어나면서 종식됐다고 말하는 학자도 있습니다. 하지만, 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다.
전 세계를 휩쓸며 맹위를 떨쳤던 스페인 독감도 총 3번의 대유행과 몇 차례의 소규모 유행 이후 최초 발병 이듬해인 1919년 4월 즈음해서는 상당 부분 종식되었습니다. 어떻게 해서 종식된 것인지는 아직까지도 명확하게 밝혀진 바 없으나 집단 면역 형성, 유전자 변이, 검역 격리와 방역의 효과 등이 종합적으로 작용했을 것으로 추정됩니다.